Peter Doshi: Pfizer en Moderna’s “95% effectieve” vaccins – we hebben meer details en ruwe data nodig

Vijf weken geleden, toen ik vragen gesteld over de resultaten van Pfizer en Moderna covid-19 vaccin proeven, alles wat in het publiek domein waren de studie protocollen en een paar druk releases . Vandaag de dag, twee tijdschrift publicaties en ongeveer 400 pagina’s met beknopte gegevens zijn beschikbaar in de vorm van meerdere rapporten gepresenteerd door en aan de FDA voorafgaand aan het agentschap noodvergunning van elk bedrijf mRNA vaccin. Hoewel sommige aanvullende details geruststellend zijn, zijn andere dat niet. Hier schets ik nieuwe zorgen over de betrouwbaarheid en betekenis van de gerapporteerde werkzaamheidsresultaten.

“Verdachte covid-19”

Alle aandacht was gericht op de dramatische werkzaamheidsresultaten: Pfizer rapporteerde 170 PCR-bevestigde covid-19-gevallen, verdeeld over 8 tot 162 vaccins en placebogroepen. Maar deze aantallen werden overschaduwd door een categorie van ziekten genaamd “vermoedelijke covid-19” – degenen met symptomatische covid-19 die niet door PCR werden bevestigd. Volgens het FDA-rapport over het vaccin van Pfizer waren er “in totaal 3410 gevallen van verdachte, maar onbevestigde covid-19 in de totale studiepopulatie, 1594 in de vaccingroep versus 1816 in de placebogroep.”

Met 20 keer meer vermoedelijke dan bevestigde gevallen, kan deze categorie van ziekten niet worden genegeerd, simpelweg omdat er geen positief PCR-testresultaat was. Dit maakt het inderdaad des te dringender om te begrijpen. Een ruwe schatting van de werkzaamheid van het vaccin tegen het ontwikkelen van covid-19-symptomen, met of zonder een positief PCR-testresultaat, zou een relatieve risicoreductie van 19% zijn (zie voetnoot) – ver onder de door regelgevers vastgestelde effectiviteitsdrempel van 50% voor autorisatie . Zelfs na het verwijderen van gevallen die zich binnen 7 dagen na vaccinatie voordeden (409 met het Pfizer-vaccin versus 287 met placebo), die de meeste symptomen zouden moeten omvatten als gevolg van kortetermijnreactogeniteit van het vaccin, blijft de werkzaamheid van het vaccin laag: 29% (zie voetnoot).

Als veel of de meeste van deze vermoedelijke gevallen zich voordeden bij mensen met een vals-negatief PCR-testresultaat, zou dit de werkzaamheid van het vaccin drastisch verminderen. Maar aangezien influenza-achtige ziekten altijd talloze oorzaken hebben gehad – rhinovirussen, influenzavirussen, andere coronavirussen, adenovirussen, respiratoir syncytieel virus, enz. – kunnen sommige of veel van de vermoedelijke covid-19-gevallen te wijten zijn aan een andere veroorzaker.

Maar waarom zou etiologie ertoe doen? Als degenen die “vermoedelijke covid-19” ervoeren in wezen hetzelfde klinische beloop hadden als bevestigde covid-19, dan kan “vermoedelijke plus bevestigde covid-19” een klinisch relevanter eindpunt zijn dan alleen bevestigd covid-19.

Als de bevestigde covid-19 echter gemiddeld ernstiger is dan de vermoedelijke covid-19, moeten we er toch rekening mee houden dat het uiteindelijk niet om de gemiddelde klinische ernst gaat, maar om de incidentie van ernstige ziekten die het ziekenhuis treft. opnames. Met 20 keer meer vermoede covid-19 dan bevestigde covid-19, en onderzoeken die niet zijn ontworpen om te beoordelen of de vaccins de virale overdracht kunnen onderbreken, een analyse van ernstige ziekte ongeacht de etiologische oorzaak, namelijk het aantal ziekenhuisopnames, ICU-gevallen en sterfgevallen onder proefdeelnemers – lijkt gerechtvaardigd, en is de enige manier om te beoordelen of de vaccins echt in staat zijn om de rand van de pandemie te verminderen.

Er is een duidelijke behoefte aan gegevens om deze vragen te beantwoorden, maar Pfizers rapport van 92 pagina’s maakte geen melding van de 3410 “verdachte covid-19” gevallen. Evenmin de publicatie ervan in de New England Journal of Medicine . Evenmin in de rapporten over het vaccin van Moderna. De enige bron die het lijkt te hebben gemeld, is de beoordeling door de FDA van het vaccin van Pfizer.

De 371 personen die zijn uitgesloten van de analyse van de werkzaamheid van het Pfizer-vaccin

Een andere reden waarom we meer gegevens nodig hebben, is om een ​​onverklaarbaar detail te analyseren dat is gevonden in een tabel van FDA’s beoordeling van het Pfizer-vaccin: 371 personen uitgesloten van de werkzaamheidsanalyse vanwege “belangrijke protocolafwijkingen op of vóór 7 dagen na dosis 2”. Wat zorgwekkend is, is de onbalans tussen gerandomiseerde groepen in het aantal van deze uitgesloten individuen: 311 uit de vaccingroep versus 60 op placebo. (Daarentegen werden in het onderzoek van Moderna slechts 36 deelnemers uitgesloten van de werkzaamheidsanalyse voor “grote protocolafwijking” – 12 vaccingroep versus 24 placebogroep.)

Wat waren deze protocolafwijkingen in de studie van Pfizer, en waarom werden er vijf keer meer deelnemers uitgesloten in de vaccingroep? Het FDA-rapport zegt niet, en deze uitsluitingen zijn zelfs moeilijk te herkennen in Pfizers rapport en tijdschriftpublicatie .

Koorts en pijnstillers, ontblindering en beoordelingscommissies voor primaire evenementen

Vorige maand uitte ik mijn bezorgdheid over de mogelijke verstorende rol van pijn- en koortsmedicijnen om symptomen te behandelen. Ik stelde dat dergelijke medicijnen symptomen kunnen maskeren, wat leidt tot onderdetectie van covid-19-gevallen, mogelijk in grotere aantallen bij mensen die het vaccin hebben gekregen in een poging bijwerkingen te voorkomen of te behandelen. Het lijkt er echter op dat hun potentieel om de resultaten te verwarren tamelijk beperkt was: hoewel de resultaten aangeven dat deze geneesmiddelen ongeveer 3 tot 4 keer vaker werden ingenomen bij ontvangers van vaccins dan bij placebo’s (althans voor het vaccin van Pfizer – Het gebruik was vermoedelijk geconcentreerd in de eerste week na het gebruik van het vaccin, genomen om lokale en systemische bijwerkingen na injectie te verlichten. Maar de cumulatieve incidentie curves suggereren een redelijk constant aantal bevestigde covid-19-gevallen in de loop van de tijd, waarbij de aanvangsdata van de symptomen zich uitstrekken tot ruim een ​​week na toediening.

Dat gezegd hebbende, geeft het hogere medicatiegebruik in de vaccinafdeling weer reden tot bezorgdheid over onofficiële opheffing. Gezien de reactogeniteit van de vaccins, is het moeilijk voor te stellen dat deelnemers en onderzoekers niet onderbouwd konden raden in welke groep ze zaten. Het primaire eindpunt in de onderzoeken is relatief subjectief, waardoor het ontblinden een belangrijk punt van zorg is. Toch lijken noch de FDA, noch de bedrijven formeel de betrouwbaarheid van de blinderingsprocedure en de effecten ervan op de gerapporteerde resultaten te hebben onderzocht.

We weten ook niet genoeg over de processen van de primaire arbitragecommissies voor evenementen die covid-19 zaken telden. Waren ze blind voor antilichaamgegevens en informatie over de symptomen van patiënten in de eerste week na vaccinatie? Welke criteria gebruikten ze, en waarom, met een primaire gebeurtenis bestaande uit een door de patiënt gerapporteerde uitkomst (covid-19-symptomen) en PCR-testresultaat, was een dergelijke commissie zelfs nodig? Het is ook belangrijk om te weten wie er in deze commissies zat. Terwijl Moderna zijn vierkoppige geschillencommissie – alle aan de universiteit verbonden artsen – heeft benoemd, zegt het protocol van Pfizer dat drie Pfizer-medewerkers het werk hebben gedaan. Ja, Pfizer-medewerkers.

Werkzaamheid van het vaccin bij mensen die al covid hadden?

Personen met een bekende voorgeschiedenis van SARS-CoV-2-infectie of eerdere diagnose van Covid-19 werden uitgesloten van de onderzoeken van Moderna en Pfizer. Maar nog steeds werden 1125 ( 3,0% ) en 675 ( 2,2% ) deelnemers aan respectievelijk Pfizers- en Moderna’s-onderzoeken positief geacht voor SARS-CoV-2 bij aanvang.

De veiligheid en werkzaamheid van het vaccin bij deze ontvangers heeft niet veel aandacht gekregen, maar aangezien steeds grotere delen van de bevolking van veel landen ‘post-Covid’ kunnen zijn, lijken deze gegevens belangrijk – en des te meer omdat de Amerikaanse CDC aanbeveelt vaccin aan te bieden ‘ongeacht geschiedenis van eerdere symptomatische of asymptomatische SARS-CoV-2-infectie. ” Dit volgt uit de conclusies van het bureau met betrekking tot het Pfizers-vaccin dat het ≥ 92% werkzaamheid en “geen specifieke veiligheidsproblemen” had bij mensen met een eerdere SARS-CoV-2-infectie.

Volgens mijn telling rapporteerde Pfizer blijkbaar 8 gevallen van bevestigde, symptomatische Covid-19 bij mensen die positief waren voor SARS-CoV-2 bij aanvang (1 in de vaccingroep, 7 in de placebogroep, gebruikmakend van de verschillen tussen tabellen 9 en 10 ) en Moderna, 1 geval (placebogroep; tabel 12 ).

Maar met slechts ongeveer vier tot 31 herinfecties die wereldwijd zijn gedocumenteerd, hoe zouden er in onderzoeken met tienduizenden, met een mediane follow-up van twee maanden, negen bevestigde gevallen van covid-19 kunnen zijn onder degenen met SARS-CoV-2-infectie bij aanvang? Is dit representatief voor de betekenisvolle werkzaamheid van het vaccin, zoals CDC lijkt te hebben onderschreven? Of zou het iets anders kunnen zijn, zoals het voorkomen van covid-19-symptomen, mogelijk door het vaccin of door het gebruik van medicijnen die de symptomen onderdrukken, en niets te maken hebben met herinfectie?

We hebben de ruwe data nodig

Om de vele open vragen over deze onderzoeken te kunnen beantwoorden, is toegang tot de ruwe onderzoeksgegevens vereist . Maar geen enkel bedrijf lijkt op dit moment gegevens te hebben gedeeld met een derde partij.

Pfizer zegt dat het gegevens beschikbaar stelt “op verzoek en onderhevig aan herziening”. Dit houdt ver bij het maken van gegevens openbaar, maar laat in ieder geval de deur open. Hoe open is, is onduidelijk, aangezien het studieprotocol zegt dat Pfizer pas 24 maanden na voltooiing van het onderzoek begint met het beschikbaar stellen van gegevens.

De verklaring van Moderna over het delen van gegevens stelt dat gegevens “op verzoek beschikbaar kunnen zijn zodra de proef is voltooid.” Dit vertaalt zich naar ergens halverwege tot eind 2022, aangezien de follow-up gepland is voor 2 jaar.

Het kan niet anders zijn voor het Oxford / AstraZeneca-vaccin, dat gegevens op patiëntniveau heeft toegezegd “wanneer de proef is voltooid.” En de ClinicalTrials.gov-vermelding voor het Russische Sputnik V-vaccin zegt dat er geen plannen zijn om individuele deelnemersgegevens te delen.

Het Europees Geneesmiddelenbureau en Health Canada kunnen echter veel eerder gegevens uitwisselen over geautoriseerde vaccins. EMA heeft al toegezegd de door Pfizer ingediende gegevens “te zijner tijd  op zijn website te publiceren , net als Health Canada .

Peter Doshi , associate editor, The BMJ

Tegenstrijdige belangen: ik heb de openbare publicatie van protocollen voor vaccinonderzoek nastreven, en heb medeondertekende open brieven waarin wordt opgeroepen tot onafhankelijkheid en transparantie in de besluitvorming over covid-19-vaccins.

Voetnoot

De berekeningen in dit artikel zijn als volgt: 19% = 1 – (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 – (8 + 1594 – 409) / (162 + 1816 – 287). Ik negeerde noemers omdat ze vergelijkbaar zijn tussen groepen.

Vertaald door Goole Translate

(Help ons. Deel dit artikel a.u.b.)

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

drie + zes =

Deze site gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.