De verdenkingen groeien dat nanodeeltjes in het COVID-19-vaccin van Pfizer zeldzame allergische reacties uitlokken.

Door Jop de Vrieze – 21 dec. 2020 17:10

aaa Screenshot-724f16be

Het COVID-19-verslag van Science wordt ondersteund door het Pulitzer Center en de Heising-Simons Foundation.

Ernstige allergie-achtige reacties bij ten minste acht mensen die het COVID-19-vaccin hebben ontvangen dat in de afgelopen 2 weken door Pfizer en BioNTech is geproduceerd, kunnen te wijten zijn aan een samenstelling in de verpakking van het boodschappers-RNA (mRNA), dat het belangrijkste ingrediënt van het vaccin vormt, zeggen wetenschappers. Een gelijkaardig mRNA-vaccin ontwikkeld door Moderna, dat voor noodgevallen in de Verenigde Staten op vrijdag werd toegelaten, bevat ook de verbinding, polyethyleenglycol (PEG).

PEG is nooit eerder gebruikt in een goedgekeurd vaccin, maar het is gevonden in vele medicamenten die af en toe anafylaxie hebben veroorzaakt – een potentieel levensbedreigende reactie die kan leiden tot uitslag, een kelderende bloeddruk, kortademigheid en een snelle hartslag. Sommige allergisten en immunologen geloven dat een klein aantal mensen die eerder aan PEG blootgesteld zijn hoge niveaus van antilichamen tegen PEG kunnen hebben, waardoor ze het risico lopen op een anafylactische reactie op het vaccin.

Anderen zijn sceptisch over de link. Toch was het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) bezorgd genoeg om vorige week verschillende bijeenkomsten te beleggen om de allergische reacties te bespreken met vertegenwoordigers van Pfizer en Moderna, onafhankelijke wetenschappers en artsen, en de Food and Drug Administration (FDA).

Het NIAID is ook bezig met het opzetten van een studie in samenwerking met de FDA om de reactie op het vaccin te analyseren bij mensen die hoge niveaus van anti-PEG-antilichamen hebben of eerder ernstige allergische reacties op geneesmiddelen of vaccins hebben ervaren. “Totdat we weten dat er echt een PEG-verhaal is, moeten we heel voorzichtig zijn in het spreken daarover als een uitgemaakte zaak,” zegt Alkis Togias, takleider van allergie, astma, en luchtwegbiologie bij NIAID.

Pfizer zegt ook dat het “actief op zoek is naar follow-up.” Een verklaring die naar de wetenschap is gemaild, zegt dat het al aanbeveelt dat “passende medische behandeling en toezicht altijd beschikbaar moet zijn” voor het geval dat een gevaccineerde anafylaxie ontwikkelt.

Anafylactische reacties kunnen zich voordoen bij elk vaccin, maar zijn meestal uiterst zeldzaam – ongeveer één per 1 miljoen doses. Vanaf 19 december hadden de Verenigde Staten zes gevallen van anafylaxie gezien onder 272.001 mensen die het COVID-19-vaccin kregen, volgens een recente presentatie van Thomas Clark van de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC); het Verenigd Koninkrijk heeft er twee geregistreerd. Omdat de Pfizer en Moderna mRNA-vaccins een nieuw platform gebruiken, vragen de reacties om een zorgvuldig onderzoek, zegt Elizabeth Phillips, een onderzoeker van de drugsovergevoeligheid op het Medisch Centrum van de Universiteit van Vanderbilt die een NIAID-vergadering op 16 december bijwoonde. “Dit is nieuw.”

Nieuwsberichten over de allergische reacties hebben al voor angst gezorgd. “Patiënten met ernstige allergieën in de V.S. worden nerveus over de mogelijkheid dat ze zich niet kunnen laten vaccineren, in ieder geval met die twee vaccins”, schreef Togias in een uitnodiging voor de deelnemers aan de vergadering. “Allergieën in het algemeen komen zo vaak voor in de bevolking dat dit een weerstand kan creëren tegen de vaccins in de bevolking,” voegt Janos Szebeni toe, een immunoloog aan de Semmelweis Universiteit in Boedapest, Hongarije, die al lange tijd overgevoeligheidsreacties voor PEG bestudeert en die ook de bijeenkomst van 16 december heeft bijgewoond.

Wetenschappers die geloven dat PEG (polyethyleenglycol dus) de boosdoener is, benadrukken dat de vaccinatie moet worden voortgezet. “We moeten ons laten vaccineren,” zegt Phillips. “We moeten proberen deze pandemie in te dammen.” Maar er zijn dringend meer gegevens nodig, voegt ze eraan toe: “De komende weken in de VS zullen uiterst belangrijk zijn om te bepalen wat we nu gaan doen.”

Tandpasta en shampoo

Bij de klinische proeven met de vaccins van Pfizer en Moderna, waarbij tienduizenden mensen betrokken waren, werden geen ernstige bijwerkingen van het vaccin gevonden. Maar beide studies sloten mensen uit met een geschiedenis van allergieën voor componenten van de COVID-19 vaccins; Pfizer sloot ook mensen uit die eerder een ernstige bijwerking hadden van een vaccin. Mensen met eerdere allergische reacties op voedsel of medicijnen werden niet uitgesloten, maar kunnen ondervertegenwoordigd zijn geweest.

De twee vaccins bevatten allebei mRNA gewikkeld in lipide nanodeeltjes (LNPs) die helpen om het te dragen naar menselijke cellen, maar ook fungeren als een adjuvans, een vaccin-ingrediënt dat de immuunrespons versterkt. De LNPs zijn “gePEGyleerd” – chemisch verbonden met PEG-moleculen die de buitenkant van de deeltjes bedekken en hun stabiliteit en levensduur verhogen.

PEG’s worden ook gebruikt in alledaagse producten zoals tandpasta en shampoo als verdikkingsmiddelen, oplosmiddelen, weekmakers en vochtdragers, en ze worden al tientallen jaren gebruikt als laxeermiddel. Een toenemend aantal biofarmaceutica bevat ook gePEGyleerde verbindingen.

Lange tijd werd gedacht dat PEG’s biologisch inert waren, maar een groeiend aantal bewijzen suggereert dat dit niet het geval is. Maar liefst 72% van de mensen heeft ten minste enkele antilichamen tegen PEG’s, volgens een studie uit 2016 onder leiding van Samuel Lai, een farmaceutisch ingenieur aan de Universiteit van North Carolina, Chapel Hill, vermoedelijk als gevolg van blootstelling aan cosmetica en farmaceutische producten. Ongeveer 7% heeft een niveau dat hoog genoeg kan zijn om ze voor te bereiden op anafylactische reacties, vond hij. Andere studies hebben ook antilichamen tegen PEG gevonden, maar dan op een lager niveau.

“Sommige bedrijven hebben als gevolg daarvan gePEGyleerde producten uit hun pijplijn laten vallen,” zegt Lai. Maar hij merkt op dat de veiligheid van veel gePEGyleerde medicamenten anderen ervan heeft overtuigd dat “de bezorgdheid over anti-PEG-antilichamen wordt overschat”.

Szebeni zegt dat het mechanisme achter PEG-geconjugeerde anafylaxie relatief onbekend is omdat er geen sprake is van immunoglobuline E (IgE), het type antilichaam dat klassieke allergische reacties veroorzaakt. (Daarom noemt hij ze liever “anafylactoïde” reacties.) In plaats daarvan triggert PEG twee andere klassen van antilichamen, immunoglobuline M (IgM) en immunoglobuline G (IgG), die betrokken zijn bij een tak van de aangeboren immuniteit van het lichaam, het ‘complementsysteem’ genaamd, dat Szebeni decennia lang heeft bestudeerd in een varkensmodel dat hij heeft ontwikkeld.

In 1999, tijdens zijn werk aan het Walter Reed Army Institute of Research, beschreef Szebeni een nieuw type van door medicijnen veroorzaakte reactie die hij complement activatie-gerelateerde pseudoallergie (CARPA) noemde, een niet-specifieke immuunrespons op medicijnen op basis van nanodeeltjes, vaak gePEGyleerd, die ten onrechte door het immuunsysteem worden herkend als virussen.

Szebeni gelooft dat CARPA de ernstige anafylactoïde reacties verklaart die sommige gePEGyleerde medicamenten af en toe kunnen veroorzaken, waaronder kankerblockbuster Doxil. Een team samengesteld door Bruce Sullenger, een chirurg aan de Duke University, heeft soortgelijke problemen ondervonden met een experimenteel antistollingsmiddel dat gePEGyleerde RNA bevat. Het team moest in 2014 een fase III-proef stoppen nadat ongeveer 0,6% van de 1600 mensen die het middel kregen ernstige allergische reacties hadden en één deelnemer stierf. “Dat stopte de proef,” zegt Sullenger. Het team vond dat elke deelnemer met een anafylaxie hoge niveaus van anti-PEG IgG had. Maar sommige deelnemers zonder bijwerking hadden ook hoge niveaus, voegt Sullenger toe. “Dus, het is niet voldoende om alleen deze antilichamen te hebben.”

Totdat we weten dat er echt een PEG [polyethyleenglycol] verhaal is, moeten we heel voorzichtig zijn in het praten over dat als een uitgemaakte zaak.

Alkis Togias, National Institute of Allergy and Infectious Diseases…

Tijdens de NIAID-bijeenkomst benadrukten verschillende aanwezigen dat gePEGyleerde nanodeeltjes problemen kunnen veroorzaken via een ander mechanisme dan CARPA. Vorige maand nog publiceerden Phillips en wetenschappers van de FDA en andere instellingen een document waarin werd aangetoond dat patiënten die lijden aan een anafylactische reactie op gePEGyleerde drugs toch IgE-antilichamen tegen PEG hadden, wat suggereert dat die betrokken kunnen zijn, in plaats van IgG en IgM.

Andere wetenschappers zijn er ondertussen niet van overtuigd dat PEG er überhaupt bij betrokken is. “Er is veel overdrijving als het gaat om het risico van PEGs en CARPA,” zegt Moein Moghimi, een nanomedicijn-onderzoeker aan de Newcastle University die vermoedt dat een meer conventioneel mechanisme de reacties veroorzaakt. “Je levert technisch gezien een adjuvans op de injectieplaats om het lokale immuunsysteem te prikkelen. Het gebeurt dat sommige mensen te veel opwinding krijgen, omdat ze een relatief hoog aantal lokale immuuncellen hebben.”

Anderen merken op dat de hoeveelheid PEG in de mRNA-vaccins ordes van grootte lager is dan in de meeste gePEGyleerde medicijnen. En terwijl die medicijnen vaak intraveneus worden toegediend, worden de twee COVID-19-vaccins in een spier geïnjecteerd, wat leidt tot een vertraagde blootstelling en een veel lager niveau van PEG in het bloed, waar de meeste anti-PEG-antilichamen zijn.

Toch waren de bedrijven zich bewust van het risico. In een beursprospectus dat op 6 december 2018 werd ingediend, erkende Moderna de mogelijkheid van “reacties op het PEG van sommige lipiden of PEG die op een andere manier met het LNP verbonden zijn”. En in een septemberblad stelden BioNTech-onderzoekers een alternatief voor PEG voor therapeutische mRNA-levering voor, waarbij ze opmerkten: “De PEGylering van nanodeeltjes kan ook aanzienlijke nadelen hebben wat betreft activiteit en veiligheid.”

Katalin Karikó, een senior vice-president bij BioNTech die de mRNA technologie die ten grondslag ligt aan beide vaccins heeft uitgevonden, zegt dat ze met Szebeni heeft besproken of PEG in het vaccin een probleem zou kunnen zijn. (De twee kennen elkaar goed; ze zijn allebei Hongaars en in de jaren tachtig leerde Karikó Szebeni hoe ze liposomen moest maken in haar labo). Ze waren het erover eens dat gezien de lage hoeveelheid lipiden en de intramusculaire toediening het risico te verwaarlozen was.

Karikó benadrukt dat op basis van wat we tot nu toe weten, het risico nog steeds laag is. “Alle vaccins brengen enig risico met zich mee. Maar het voordeel van het vaccin weegt op tegen het risico,” zegt ze.

Szebeni is het daarmee eens, maar zegt dat hij hoopt dat dat op de lange termijn ook zo is. Hij merkt op dat beide mRNA-vaccins twee inentingen nodig hebben, en hij maakt zich zorgen over de anti-PEG-antilichamen die door de eerste inenting worden geactiveerd, waardoor het risico op een allergische reactie op het tweede of op gePEGyleerde medicamenten kan toenemen.

Blijf 30 minuten.

Om het risico te begrijpen, zegt Phillips, is het cruciaal om de mechanismen die ten grondslag liggen aan de immuunreacties te ontrafelen en uit te zoeken hoe vaak ze waarschijnlijk zullen optreden. De bekende Amerikaanse gevallen worden momenteel bestudeerd, maar belangrijke aanwijzingen kunnen verdwenen zijn: Anafylactische reacties produceren biomarkers die slechts enkele uren in het bloed blijven. Tijdens de NIAID-bijeenkomst bespraken de deelnemers manieren om ervoor te zorgen dat er onmiddellijk bloedmonsters van toekomstige gevallen worden genomen en op die markers worden getest.

Als PEG toch de boosdoener blijkt te zijn, is de vraag: wat kan er dan gedaan worden? Het screenen van miljoenen mensen op anti-PEG-antilichamen voordat ze gevaccineerd worden is niet haalbaar. In plaats daarvan adviseren de CDC-richtlijnen om de Pfizer- of Moderna-vaccins niet te geven aan iemand met een geschiedenis van ernstige allergische reacties op een onderdeel van het vaccin. Voor mensen die een ernstige reactie hebben gehad op een ander vaccin of injecteerbare medicatie, moeten de risico’s en voordelen van vaccinatie zorgvuldig worden afgewogen, zegt CDC. En mensen die een groot risico lopen op een anafylactische reactie moeten 30 minuten na hun inenting op de vaccinatieplaats blijven, zodat ze indien nodig kunnen worden behandeld.

“Anafylaxie is in ieder geval iets wat snel gebeurt”, zegt Philips. “Dus, het is iets waar je heel erg alert op kunt zijn, bereid om vroeg te herkennen en bereid zijn om vroeg te behandelen.”

Geplaatst in: HealthCoronavirus
doi:10.1126/science.abg2359

Jop de Vrieze
Jop de Vrieze is een wetenschapsjournalist in Amsterdam.

https://www.sciencemag.org/news/2020/12/suspicions-grow-nanoparticles-pfizer-s-covid-19-vaccine-trigger-rare-allergic-reactions

Vertaald met ‘Deepl

(Help ons. Deel dit artikel a.u.b.)

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

twintig + 3 =

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.